每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜魏官紅    

深夜，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室仍在運(yùn)轉(zhuǎn)，護(hù)士及時(shí)將臨床試驗(yàn)血樣送檢處理——這是某全球首創(chuàng)新藥I期劑量探索試驗(yàn)的關(guān)鍵樣本，若處理不及時(shí)，藥物濃度數(shù)據(jù)可能出現(xiàn)偏差，進(jìn)而影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性，也可能對(duì)申辦方研發(fā)工作帶來(lái)不利影響。

這樣的場(chǎng)景，對(duì)于宋玉琴的團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)是日常工作狀態(tài)。作為北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、淋巴腫瘤內(nèi)科副主任，宋玉琴的團(tuán)隊(duì)累計(jì)牽頭/參與國(guó)內(nèi)外臨床注冊(cè)研究超300項(xiàng)，占中國(guó)淋巴瘤新藥研發(fā)75%以上，其中牽頭項(xiàng)目占比超80%。 

一款新藥的臨床試驗(yàn)由多少人“托舉”？國(guó)產(chǎn)腫瘤藥越來(lái)越多，臨床試驗(yàn)患者招募是更容易還是更難了？2026年全國(guó)腫瘤防治宣傳周前夕，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者對(duì)話了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、淋巴腫瘤內(nèi)科副主任宋玉琴。 

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、淋巴腫瘤內(nèi)科副主任宋玉琴

圖片來(lái)源：受訪者供圖

患者無(wú)藥可用，臨床研究為患者提供治療新選擇

根據(jù)《2024年中國(guó)分地區(qū)惡性腫瘤流行情況分析》，我國(guó)淋巴瘤發(fā)病例數(shù)約9.16萬(wàn)，死亡例數(shù)約4.13萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率均位居惡性腫瘤第13位，是發(fā)病率增長(zhǎng)較快的惡性腫瘤之一。淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，淋巴瘤的亞型則超過(guò)100種，異質(zhì)性很強(qiáng)，年輕患者數(shù)量持續(xù)上升。

“很多病人都是很可憐的?！睆臉I(yè)二十多年，宋玉琴見(jiàn)過(guò)太多無(wú)藥可用的患者，尤其在新藥匱乏年代，復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者的生存期常以月計(jì)算，有的為了治病賣房舉債，面臨較大的治療壓力。

他們更痛苦的不是沒(méi)藥用，而是用不起。宋玉琴表示，2018年以前，國(guó)內(nèi)患者只能依賴進(jìn)口藥物，其中PD-1單抗藥物對(duì)霍奇金淋巴瘤療效突出，有效率可達(dá)70%~90%，但單支價(jià)格高達(dá)數(shù)萬(wàn)元，長(zhǎng)期治療給患者帶來(lái)較重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

BTK抑制劑同樣如此。宋玉琴介紹，2016年國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑澤布替尼在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開(kāi)展臨床試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)同類進(jìn)口藥物單盒售價(jià)高達(dá)七八萬(wàn)元，患者每月需服用一盒以上，一旦停藥病情會(huì)快速進(jìn)展。

高昂的治療費(fèi)用讓大量患者望而卻步，只能寄希望于臨床試驗(yàn)。在許多人眼里，參加臨床試驗(yàn)就是當(dāng)“小白鼠”或者“免費(fèi)用藥”，但在真實(shí)世界里，它是上百個(gè)角色、十幾個(gè)科室、醫(yī)院內(nèi)外團(tuán)隊(duì)的精密作戰(zhàn)，主要研究者牽頭統(tǒng)籌研究實(shí)施。

據(jù)宋玉琴介紹，當(dāng)一款新藥從實(shí)驗(yàn)室走向患者，最先啟程的是申辦方團(tuán)隊(duì)，藥物研發(fā)科學(xué)家、醫(yī)學(xué)官與項(xiàng)目經(jīng)理會(huì)一起把藥物的作用機(jī)理、安全劑量、研究方案打磨成型，為整項(xiàng)試驗(yàn)定下最堅(jiān)實(shí)的根基。緊接著，CRO（合同研究組織）與SMO（現(xiàn)場(chǎng)管理組織）團(tuán)隊(duì)迅速跟上，CRA（臨床監(jiān)查員）嚴(yán)格稽查每一步流程，駐院的近470名CRC（臨床研究協(xié)調(diào)員）則像毛細(xì)血管一樣嵌入臨床一線，把繁雜的協(xié)調(diào)、隨訪、記錄工作落到實(shí)處。

而當(dāng)一項(xiàng)新藥的IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）獲批，一場(chǎng)多團(tuán)隊(duì)協(xié)同研究就正式開(kāi)始了。其中，主要研究者牽頭掌舵，次要研究者、專職研究醫(yī)生分工執(zhí)行，醫(yī)院獨(dú)有的研究護(hù)士全程守護(hù)，構(gòu)成最前線的患者保障組。

藥理機(jī)構(gòu)則仔細(xì)把關(guān)學(xué)術(shù)合理性，倫理委員會(huì)站在患者一邊守護(hù)安全與權(quán)益，病理、影像、檢驗(yàn)各個(gè)科室精準(zhǔn)提供評(píng)估依據(jù)，藥學(xué)部門慎之又慎地完成配液、儲(chǔ)藥、給藥??十幾個(gè)科室、上百號(hào)人經(jīng)過(guò)統(tǒng)一專項(xiàng)培訓(xùn)，就像一臺(tái)精密機(jī)器般同步運(yùn)轉(zhuǎn)。

Ⅰ期臨床劑量探索奠定新藥研發(fā)基礎(chǔ)，挑戰(zhàn)更突出

淋巴瘤是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展較快的領(lǐng)域，隨著國(guó)產(chǎn)PD-1單抗、BTK抑制劑、雙抗、CAR-T細(xì)胞療法接連問(wèn)世，站在臨床研究浪潮最前端的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吸引著全國(guó)患者慕名前往，宋玉琴團(tuán)隊(duì)則承擔(dān)著重要研究任務(wù)。

“新藥臨床試驗(yàn)中，相較于Ⅲ期研究，Ⅰ期研究的挑戰(zhàn)更為突出?！彼斡袂俑嬖V《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)無(wú)法完全模擬人體生理反應(yīng)，藥物在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中首次應(yīng)用于人體，可能出現(xiàn)超出預(yù)期的反應(yīng)。不同藥物特性差異極大，即便在首個(gè)劑量組也可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件，因此Ⅰ期必須謹(jǐn)慎開(kāi)展劑量爬坡，節(jié)奏不能過(guò)快。

另外，Ⅰ期研究需要密集采集血樣以獲取關(guān)鍵的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）數(shù)據(jù)，患者用藥前5分鐘，用藥后5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)等多個(gè)時(shí)間點(diǎn)都要連續(xù)取樣，且血樣需立即處理。比如，在夏季夜晚采集的樣本若擱置到次日清晨，可能影響藥物濃度與代謝數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，無(wú)法準(zhǔn)確揭示藥物在人體內(nèi)的代謝規(guī)律；部分藥物需要在給藥前連續(xù)完成3次心電圖檢查，給藥后5分鐘、10分鐘再密集監(jiān)測(cè)，對(duì)團(tuán)隊(duì)的專業(yè)度和反應(yīng)速度都是巨大考驗(yàn)。

憑借成熟的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，目前北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院承接的Ⅰ期研究占比超過(guò)45%，大量新藥先在此完成探索，再推廣到全國(guó)其他醫(yī)院，期間團(tuán)隊(duì)也遇到過(guò)驚險(xiǎn)時(shí)刻。據(jù)宋玉琴回憶，在一項(xiàng)新藥Ⅰ期試驗(yàn)中，患者使用極低劑量藥物時(shí)，突然出現(xiàn)全球從未報(bào)道過(guò)的不良事件，團(tuán)隊(duì)內(nèi)同事憑借豐富經(jīng)驗(yàn)，迅速做出了判斷并進(jìn)行干預(yù)，患者很快獲得了緩解。

宋玉琴感慨，現(xiàn)在的新藥結(jié)構(gòu)越來(lái)越復(fù)雜，配液要求也越來(lái)越高，臨床研究對(duì)專業(yè)人員的要求也日益提高，藥房配液人員必須經(jīng)過(guò)系統(tǒng)化專項(xiàng)培訓(xùn)，才能嚴(yán)格按照指定溶媒、配制方式與時(shí)間要求完成配液，不僅要保證劑量精準(zhǔn)，還要第一時(shí)間將藥液送達(dá)臨床科室，為患者用藥筑牢安全防線。

患者招募難度受藥物供給與研發(fā)方向影響

過(guò)去10年，中國(guó)已從“仿制藥大國(guó)”轉(zhuǎn)變?yōu)槿騽?chuàng)新藥的重要發(fā)源地。據(jù)IQVIA統(tǒng)計(jì)，在全球癌癥領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)數(shù)量中，總部設(shè)在中國(guó)的企業(yè)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)量在2024年約占全球整體的39%，超過(guò)美國(guó)（約為32%）的全球占比。

但是，患者招募困難是全球臨床試驗(yàn)的普遍挑戰(zhàn)。有研究報(bào)道稱，受試者招募直接影響試驗(yàn)的成敗，85%~95%試驗(yàn)延期的原因是不能按計(jì)劃招募到合格的受試者，19%的臨床試驗(yàn)由于未能達(dá)到預(yù)計(jì)樣本量而終止。

國(guó)內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)的患者招募情況如何？宋玉琴認(rèn)為要分兩頭說(shuō)。從整體看，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的患者招募速度并不慢，但是申報(bào)方的要求遠(yuǎn)超國(guó)際水平。一般來(lái)說(shuō)，全球創(chuàng)新藥研發(fā)通常需要7年到8年，而國(guó)內(nèi)企業(yè)普遍要求3年內(nèi)完成，對(duì)研究質(zhì)量、立項(xiàng)效率、入組速度的要求高于國(guó)際常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，可能產(chǎn)生“招募困難”的直觀感受。

從局部看，在部分成熟的疾病治療領(lǐng)域，“患者招募難”是市場(chǎng)自然選擇的結(jié)果。以淋巴瘤領(lǐng)域舉例，自2017年以來(lái)，全球獲批創(chuàng)新藥基本進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥密集獲批，部分靶點(diǎn)的藥物供給甚至比海外更為豐富，加上醫(yī)保談判大大提高了藥品可及性，過(guò)去生存期僅3年到5年的患者，如今可以實(shí)現(xiàn)15年到20年甚至更久的生存期，部分患者無(wú)需再通過(guò)臨床試驗(yàn)獲取治療。此時(shí)，如果藥企不及時(shí)調(diào)整研發(fā)方向，還在同靶點(diǎn)藥物上扎堆研發(fā)，就會(huì)面臨患者招募難題。

此外，一些“攻堅(jiān)”項(xiàng)目也會(huì)遇到患者招募難題。以經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤為例，我國(guó)每年新發(fā)患者約9000例，初治患者采用標(biāo)準(zhǔn)ABVD方案治療，治愈率可達(dá)70%~80%；復(fù)發(fā)難治患者經(jīng)后續(xù)治療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植，近半數(shù)能夠獲得治愈，符合臨床試驗(yàn)入組條件的患者數(shù)量很少。一般來(lái)說(shuō)，Ⅱ期單臂研究通常僅需入組80例~100例患者，但Ⅲ期研究需要的樣本量成倍增加，對(duì)于本就數(shù)量有限的難治患者群體而言，招募難度顯著上升。

“但這并不意味著我們要停止研發(fā)。”宋玉琴?gòu)?qiáng)調(diào)，仍有15%至20%的患者無(wú)法被現(xiàn)有方案治愈，且這部分患者多為兒童、青少年及30歲以下的年輕群體，他們對(duì)長(zhǎng)期生存有著強(qiáng)烈需求，針對(duì)這部分人群的新藥研發(fā)仍有必要繼續(xù)推進(jìn)。

患者對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)知有所提升，信息互通仍需完善

宋玉琴告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科的臨床試驗(yàn)之路起步于2006年，真正迎來(lái)爆發(fā)是在2017年之后。隨著中國(guó)創(chuàng)新藥快速發(fā)展，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目越來(lái)越多，患者的觀念也發(fā)生了明顯改變。

十幾年前，人們對(duì)臨床試驗(yàn)充滿戒備，總覺(jué)得是“拿自己當(dāng)小白鼠”，不到萬(wàn)不得已不會(huì)考慮。而如今，即便市面上已經(jīng)有同類藥，仍有不少患者會(huì)主動(dòng)找上門，咨詢有沒(méi)有更好的臨床試驗(yàn)可以參加，其中還有不少境外患者專門發(fā)郵件來(lái)咨詢。

“害怕臨床試驗(yàn)的人少多了。”據(jù)宋玉琴觀察，腫瘤患者愿意走進(jìn)臨床試驗(yàn)，大多出于三個(gè)愿望，一是想用潛在療效更優(yōu)、給藥方式更便捷的藥物，例如劑型從靜脈輸液換成口服或皮下注射；二是家庭負(fù)擔(dān)不起高價(jià)藥物，希望通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得免費(fèi)治療；三是現(xiàn)有治療已經(jīng)失效，只能寄希望于新療法。

但是，信息不通把很多患者擋在了新藥之外。宋玉琴注意到，很多腫瘤患者明明有需求，卻不知道哪家醫(yī)院、哪個(gè)科室有適合自己的試驗(yàn)，想查官方平臺(tái)，又被英文信息攔住腳步；有的患者只知道北京的牽頭中心，卻不知道家鄉(xiāng)附近就有分中心，白白奔波千里路程。

更現(xiàn)實(shí)的是，大醫(yī)院的臨床試驗(yàn)多達(dá)幾百項(xiàng)，分散在各個(gè)科室，門診醫(yī)生難以全面掌握，更沒(méi)法在短短幾分鐘內(nèi)為患者精準(zhǔn)匹配。而為了破解這一痛點(diǎn)，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院一邊通過(guò)官網(wǎng)、線上篩選門診幫患者提前匹配項(xiàng)目，一邊在北京市衛(wèi)健委的支持下落地了一項(xiàng)關(guān)鍵試點(diǎn)，用AI搭建患者與臨床試驗(yàn)之間的信息對(duì)接通道。

據(jù)介紹，這套系統(tǒng)會(huì)在每天下班后運(yùn)行，把患者信息和院內(nèi)上百項(xiàng)臨床試驗(yàn)一一配對(duì)，逐項(xiàng)精準(zhǔn)篩選，及時(shí)對(duì)接試驗(yàn)。

“AI在臨床試驗(yàn)患者匹配環(huán)節(jié)具有更高的應(yīng)用價(jià)值。”宋玉琴期待，未來(lái)這套模式能從北京走向全國(guó)，由政府牽頭推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間數(shù)據(jù)聯(lián)通與共享，讓信息多跑路，患者少跑腿。