2015年，第三代基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9榮登著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志十大科學(xué)突破榜首。在金融界，以基因測序、癌癥腫瘤療法為代表的生物科技股已雄冠全球資本市場多年。作為A股市場精準醫(yī)療龍頭股，達安基因、迪安診斷2015年度漲幅高達146.41%和105.93%。

近日，從海外財經(jīng)媒體，到國內(nèi)券商，不約而同地再次提及精準醫(yī)療，不惜筆墨為第三代基因編輯技術(shù)——CRISPR/ Cas9搖旗吶喊。1月4日，曾獲比爾·蓋茨和谷歌風投的基因編輯公司Editas medicine向美國證券交易委員會（SEC）遞交了首次公開招股（IPO）說明書，擬于今年初上市。Editas一旦成功上市，將成為全球首個基因編輯上市公司。著名財經(jīng)雜志《巴倫周刊》、《華爾街日報》近期均表示，2016年，美股精準醫(yī)療的天平將向素有“造物主之手”的基因編輯傾斜。

技術(shù)篇

基因編輯被稱“造物主之手”有望徹底治愈惡性疾病

◎每經(jīng)記者 黃修眉

為何2016年美股精準醫(yī)療將向基因編輯看齊？為何國內(nèi)券商爭相發(fā)布相關(guān)研報，引導(dǎo)國內(nèi)資本市場關(guān)注？這一系列的問題，最終都可以用第三代基因編輯技術(shù)——CRISPR/Cas9“造物主之手”的美譽來解釋。

首先，基因編輯技術(shù)與以往的任何醫(yī)療技術(shù)手段不同，是一種可以在基因組水平上對DNA序列進行改造，從而改變遺傳性狀的操作技術(shù)。其應(yīng)用和普及使得基因水平的遺傳缺陷修復(fù)，以及徹底治愈白血病、艾滋病等惡性疾病成為了可能。其次，因其相比前兩代基因編輯技術(shù)，準確度高、效率高、成本低，未來將成為全球基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的主流技術(shù)。

因此，發(fā)現(xiàn)時間短短不過幾年的CRISPR/Cas9卻在2012、2013年，兩度入選《科學(xué)》雜志十大科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并在去年隨著兩項重磅研究成果的公布，榮登《科學(xué)》雜志十大科學(xué)突破榜首。

改寫生命源代碼

眾所周知，目前人類許多疾病源于基因缺陷，且罕有甚至沒有相關(guān)藥物治療。最近多年，醫(yī)學(xué)界和資本界大熱的精準治療就直接針對疾病的根源——異常基因本身，而第三代基因編輯技術(shù)CRISPR/ Cas9也是基因療法的一種。

想要理解CRISPR/Cas9，先得把它拆開來看。CRISPR是一種廣泛存在于細菌中的DNA（脫氧核糖核酸）片段。據(jù)估計，生物界一半以上的細菌都擁有這種基因片段。

CRISPR最初在細菌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，細菌每次戰(zhàn)勝病毒后都會將入侵病毒的小部分DNA保留于自身的基因組中，累積的這些病毒區(qū)域就是CRISPR。病毒再次入侵時，細胞便利用保留的這些CRISPR片段識別病毒基因，如果發(fā)現(xiàn)了匹配的DNA序列，就利用Cas9蛋白酶在精確的位點切割病毒基因，從而發(fā)揮免疫作用。

簡單地說，實施CRISPR/Cas9技術(shù)，需要三個部分：一段具有定位功能的向?qū)NA（核糖核酸）、具有切割缺陷基因功能的Cas9蛋白酶，以及在體外編輯好的用于替換缺陷基因的DNA序列。而該技術(shù)也需要三步驟：向?qū)NA識別細胞中的特定DNA，并用Cas9 蛋白酶剪短缺陷DNA，最后插入替換DNA。

借助CRISPR精確匹配的特性，研究人員將其開發(fā)成實用的基因編輯工具。正如基因編輯技術(shù)字面?zhèn)鬟_的意思，從免疫細胞治療到遺傳缺陷修復(fù)，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用為徹底治愈腫瘤、先天性遺傳病及艾滋病等其他惡性疾病開辟了全新的路徑。

盡管這種基因序列廣泛存在，但直到2007年，一家酸奶公司無意間才發(fā)現(xiàn)了細菌這種神奇有效的防御機制；直到2012年，科學(xué)家才正式將CRISPR/Cas9技術(shù)編撰出來。

國泰君安研報就指出，基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)種植業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)、醫(yī)學(xué)基因治療領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大應(yīng)用前景，尤其借助CRISPR技術(shù)，在傳染性疾病、遺傳病、罕見病、腫瘤以及器官移植等領(lǐng)域開辟了全新的路徑，是精準醫(yī)療方案不可或缺的組成部分。

基因編輯的臨床應(yīng)用分為體外編輯和體內(nèi)編輯，體外編輯主要用于對T細胞或干細胞進行修改，用以腫瘤和血液系統(tǒng)疾病的治療；體內(nèi)編輯是將攜帶CRISPR/Cas9的病毒載體注射入體內(nèi)，對體細胞直接編輯，以對抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病，或修復(fù)一些無臨床有效治療手段的遺傳病。

值得注意的是，相比前兩代基因編輯技術(shù)——鋅指核酸酶（ZFN）與轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶（TALEN），CRISPR技術(shù)對特定DNA的定位更加精準，成本更加低廉，有助于基因療法走向大眾。

“例如，第一代技術(shù)鋅指核酸酶（ZFN），每進行一次ZFN的基因編輯技術(shù)，鋅指的采購費用就是5000美元，加上較低的定位精準度，很容易造成成本浪費。”猶他大學(xué)鋅指核酸酶領(lǐng)先研究專家達納·卡羅爾表示，與此不同的是，第三代的CRISPR/Cas9技術(shù)，正在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域引起一場巨變。進行研究人員需要訂購的只是用以定位特定DNA序列的RNA片段，其他成分都是現(xiàn)成的，全部花費只有30美元。這使得該技術(shù)走向大眾化，這被達納·卡羅爾稱為是基因靶向治療的普遍化時代。

資本參與產(chǎn)業(yè)化商業(yè)化

中泰證券首席宏觀策略分析師羅文波指出，最近幾年，一些醫(yī)藥科技公司公司如雨后春筍般出現(xiàn)，開發(fā)基于CRISPR的基因療法，此類療法的首次臨床試驗會在接下來的一到兩年內(nèi)進行。這些首批試驗或許將勾勒出CRISPR的應(yīng)用場景，即CRISPR成分能被直接注入眼睛等器官，或者細胞能從人體移除并在實驗室中進行基因改造后被放回體內(nèi)——形成血液的干細胞可能被修正用于治療諸如鐮狀細胞性貧血癥或β-地中海貧血等疾病。

而這些應(yīng)用場景的誕生，離不開資本的深度介入。從金融資本對一項技術(shù)的青睞，我們也可看出其在科學(xué)界和資本界的前景。

羅文波在題為《“基因剪刀”開啟造物主平民化新時代》的研報中就指出，自CRISPR/Cas9誕生之日起，資本就深度與產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化相結(jié)合，主要技術(shù)發(fā)明人均是重要公司創(chuàng)始人。

截止目前，專業(yè)從事基因編輯的公司主要有成立于2011年的全球首家基因編輯公司Caribou Biosciences、成立于2013年的Crispr Therapeutics和Editas Medicine，以及成立于2014年的Intellia Therapeutics。

統(tǒng)計顯示，2013年以來，幾家基因治療公司在A輪和B輪融資中，總計獲得3.74億美元的風險投資，其中Editas Medicine兩輪融資額達到1.63億美元。此外，Crispr Therapeutics和Intellia Therapeutics融資額分別為8900萬美元和8500萬美元，其中不乏富達、蓋茨基金、谷歌風投等著名投資機構(gòu)，反映了相關(guān)公司在資本市場的炙手可熱程度。

國泰君安分析師丁丹就表示，咨詢公司BCG的市場調(diào)查報告顯示，過去五年生物科技領(lǐng)域在基因編輯技術(shù)平臺上開發(fā)的專利技術(shù)呈現(xiàn)井噴式增長，2010~ 2014年復(fù)合增長率高達41%。從技術(shù)路徑上來看，以CRISPR技術(shù)發(fā)展最為迅速，TALEN和ZFN技術(shù)緊隨其后。僅2014年美國和歐盟授權(quán)的基于CRISPR技術(shù)平臺的專利技術(shù)多達80項，專利主體既包括科研機構(gòu)也包括企業(yè)，說明該技術(shù)已經(jīng)從學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域向商業(yè)化應(yīng)用迅速轉(zhuǎn)化，并得到快速推廣。

目前，基因編輯技術(shù)的商業(yè)化應(yīng)用在主要包括科研和制藥兩大領(lǐng)域，上游包括作為高校以及產(chǎn)品和服務(wù)類供應(yīng)商，分別提供專利授權(quán)，試劑開發(fā)及核酸序列設(shè)計合成，基因編輯應(yīng)用技術(shù)開發(fā)及轉(zhuǎn)化，主要終端用戶包括生物技術(shù)和制藥公司、學(xué)術(shù)研究機構(gòu)以及合同研發(fā)機構(gòu)。

資本篇

第三代基因編輯技術(shù)引資本追捧 倫理爭議與監(jiān)管問題并存

◎每經(jīng)記者 黃修眉

自開年以來，精準醫(yī)療再次站上了風口，但與以往不同的是，包括申萬宏源、國泰君安、興業(yè)證券、中泰證券等多家券商，在本月集體發(fā)布精準醫(yī)療深度研究報告，幾乎無一例外地劍指A股市場還不非常熟悉的名詞，第三代基因編輯技術(shù)——CRISPR/Cas9。究竟是什么讓這些券商集體關(guān)注最新的基因編輯技術(shù)？

1月4日，美國證券交易委員會公布了一條重磅消息，基因編輯公司Editas Medicine遞交了在納斯達克掛牌上市的首次公開招股說明書。這意味著，僅創(chuàng)立兩年多的Editas將成為全球基因編輯領(lǐng)域首家IPO公司?！睹咳战?jīng)濟新聞》記者也將繼續(xù)關(guān)注Editas上市進展。

2017年進行臨床試驗

Editas由麻省理工學(xué)華裔教授張鋒和Jennifer Doudna在2013年11月成立，兩位創(chuàng)始人均為CRISPR技術(shù)的最早發(fā)明人。本次上市之后，股票代碼為：EDIT。

《每日經(jīng)濟新聞》記者在招股說明書中看到，Editas計劃募集1億美元，其中1500~2000萬美元用于先天性黑矇癥LCA10項目（Leber congenital amaurosis，LCA；一種遺傳性視力衰退疾病）的臨床前和臨床試驗，2200萬美元用于與著名生物制藥公司Juno Therapeutics合作項目的癌癥治療臨床前研究，以及平臺發(fā)展及其他臨床前研究項目。

值得注意的是，作為一家較早進入基因編輯領(lǐng)域的公司，其創(chuàng)始人又都為CRISPR的發(fā)明人，因此Editas在創(chuàng)立之初就受到了各界的關(guān)注。2013年11月，Editas獲得了來自美國著名風頭機構(gòu)Flagship Ventures等的4300萬美元A輪融資。2015年8月，Editas更是獲得了來自比爾與梅琳達·蓋茨基金會和谷歌風頭等重磅投資者的1.2億美元B輪融資，兩輪融資額達到1.63億美元。

Editas擬在2017年進行LCA10項目臨床試驗，這也將是CRISPR/Cas9的首次人體臨床試驗。此外，Editas還計劃治療另兩種相關(guān)的感染性眼盲等疾病，這兩種疾病在美國每年新發(fā)病例為3.5萬人。

招股書顯示，Editas開展的項目還有與Juno Therapeutics合作開展的癌癥CAR-T治療項目，以及良性血液疾病、遺傳性肌肉疾病、遺傳性肺病、遺傳性和感染性肝病等另外四項遺傳基因疾病。目前，Editas的主要股東為Flagship Ventures（16.6%），Third Rock Ventures（15.6%），Polaris Venture Partners（15.6%），Bng0（9%），Bosley（4.6%），Viking Global、Fidelity和Deerfield（共計5.8%）。

財務(wù)與倫理風險并存

與最近資本市場大熱的虛擬現(xiàn)實（VR）和量子通信技術(shù)不同，創(chuàng)新醫(yī)學(xué)技術(shù)的臨床應(yīng)用、道德風險、法制監(jiān)管等也是決定其商業(yè)化進程的重要因素。

《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，正如諸多尖端生物科技初創(chuàng)企業(yè)，Editas自2013年成立以來，在私人融資環(huán)境得來的全部資金都用于研發(fā)，自成立到2015年9月底，其運營損失節(jié)節(jié)攀高，財務(wù)赤字已經(jīng)累計達7570萬美元。

盡管CRISPR基因編輯技術(shù)近幾年風光無限，但因其任意修改基因的特性，與之相關(guān)的倫理與道德爭議也越來越多。

2015年12月13日，備受矚目的“人類基因編輯國際峰會”達成共識，基因編輯技術(shù)不應(yīng)用于準備建立妊娠的人類胚胎，即反對“定制”嬰兒，但并未禁止編輯胚胎或生殖細胞的基礎(chǔ)研究；隨著科學(xué)研究和社會認識的發(fā)展，生殖細胞編輯的臨床使用應(yīng)當進行重新考量，為未來基因編輯技術(shù)的進一步應(yīng)用拓展留下了余地。

Editas也在其招股書的風險一欄明確指出，CRISPR/Cas9是一種新型的基因編輯技術(shù)，發(fā)展時間極其短暫，目前還沒有相關(guān)產(chǎn)品獲得美國或歐盟監(jiān)管當局的許可。目前，進行臨床試驗的基因編輯技術(shù)仍僅限于第一、二代技術(shù)。

因此，即將上市的Editas也無法預(yù)計開發(fā)相關(guān)藥品需要投入的時間和資金成本。但有一點是明確的，那就是需要大量資金，這就意味著Editas也沒辦法預(yù)計何時才能盈利，甚至到底能不能盈利。

關(guān)注A股市場相關(guān)概念股

實際上，我國對于基因編輯技術(shù)的研究應(yīng)用處于國際領(lǐng)先地位。2015年4月，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授黃軍就發(fā)表了全球第一篇有關(guān)利用CRISPR技術(shù)修正人類三原核胚胎致病基因的基礎(chǔ)科學(xué)研究報告，這是全球首篇有關(guān)修改人體胚胎細胞的研究（注：黃軍就使用的是臨床廢棄、不能發(fā)育的三原核胚胎，規(guī)避了倫理道德風險）。黃軍就也因此入選全球知名科研期刊《自然》（Nature）雜志2015年度全球科學(xué)界重大影響十大人物。

今年以來，西南證券、興業(yè)證券等多家券商都在研報中提到了一家卷煙包裝公司——勁嘉股份（002191，SZ）。

2015年12月30日，勁嘉股份公告稱，出資300萬元與中山大學(xué)簽署技術(shù)開發(fā)合同，共同建立基于CRISPR/Cas9技術(shù)的地中海貧血疾病基因修正的技術(shù)體系。

對于勁嘉股份借CRISPR技術(shù)切大健康產(chǎn)業(yè)，中泰證券首席宏觀策略師羅文波表示，從國際上看，CRISPR應(yīng)用于造血干細胞及地中海貧血是其未來主流的兩大商業(yè)化應(yīng)用方向之一。目前國際醫(yī)藥巨頭諾華已就治療造血干細胞相關(guān)的疾病，包括鐮狀細胞病、β-地中海貧血與Intellia Therapeutics開展了長達五年的合作。

而自2014年9月，銀河生物（000806，SZ）明確提出以生物技術(shù)為核心構(gòu)建公司醫(yī)藥及醫(yī)療服務(wù)產(chǎn)業(yè)以來，其在生物醫(yī)療領(lǐng)域動作頻頻。

2015年4月，銀河生物發(fā)起設(shè)立注冊資本為3億元的南京銀河生物技術(shù)有限公司，收購以免疫細胞治療為主營業(yè)務(wù)的得康生物60%股權(quán)；同年5月，增資控股了掌握免疫藥物篩選檢測技術(shù)和人源化抗體平臺的銀河醫(yī)藥90%股權(quán)。去年11月18日，銀河生物子公司又與四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室簽署《合作框架協(xié)議書》，約定雙方合作開發(fā)靶向人VEGFR-1和人CD19的抗腫瘤CAR-T細胞I類新藥SKLB083017、SKLB083019，該項目總投資金額暫定為3000萬元，用于支付完成項目開發(fā)所涉及的相關(guān)費用，包括但不限于研發(fā)設(shè)備、試劑耗材等的采購以及人員工資。

此外，四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室是我國唯一的生物治療國家重點實驗室，實驗室主任魏于全院士的團隊從事CAR-T細胞免疫治療研究8年，已進行多個靶點抗腫瘤CAR-T細胞研究。