每經(jīng)記者｜甄素靜  許立波    每經(jīng)編輯｜張錦河 張益銘    

仿制藥“低價(jià)內(nèi)卷”“低水平重復(fù)申報(bào)”的情況或?qū)⒊蔀檫^(guò)去時(shí)。4月20日—4月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）接連發(fā)布3批通知，共計(jì)54個(gè)藥品上市申請(qǐng)?jiān)饩?/span>，其中絕大多數(shù)被否藥品為仿制藥，涵蓋左氧氟沙星、利伐沙班、二甲雙胍恩格列凈片等常見(jiàn)藥品。

值得注意的是，在日前披露的退審名單中也有多款首仿藥折戟，不乏頭部藥企的熱門品種，如江蘇豪森藥業(yè)的普拉曲沙注射液、湖南科倫制藥的佩瑪貝特片、復(fù)星醫(yī)藥的瑞維那新吸入溶液等。

對(duì)此，湖南藥品流通行業(yè)協(xié)會(huì)原秘書(shū)長(zhǎng)黃修祥在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)分析稱，近期多個(gè)仿制藥品種上市申請(qǐng)被拒，核心原因是監(jiān)管對(duì)仿制藥的質(zhì)量要求越來(lái)越嚴(yán)，企業(yè)提交的資料沒(méi)達(dá)到新標(biāo)準(zhǔn)，包括藥學(xué)研究不扎實(shí)、生物等效性（BE）試驗(yàn)不過(guò)關(guān)、生產(chǎn)質(zhì)量控制（GMP）薄弱、臨床數(shù)據(jù)或整體資料不充分。

目前仿制藥審評(píng)邏輯明顯變嚴(yán)

并注重高質(zhì)量?jī)?yōu)先

據(jù)統(tǒng)計(jì)，4月20日—4月22日，國(guó)家藥監(jiān)局的3批通知中共涉及54個(gè)審批文號(hào)，其中仿制藥有43個(gè)收到了藥品通知件。對(duì)于藥品申請(qǐng)上市來(lái)說(shuō)，收到通知件一般來(lái)說(shuō)意味著這些藥品的上市申請(qǐng)沒(méi)有通過(guò)，或者是企業(yè)因預(yù)判無(wú)法過(guò)審而主動(dòng)撤回上市申請(qǐng)。

在醫(yī)庫(kù)公司董事長(zhǎng)涂宏鋼看來(lái)，針對(duì)仿制藥的審批監(jiān)管并非“突然收緊”，早在2025年12月，就出現(xiàn)過(guò)三天內(nèi)上百個(gè)文號(hào)被否的場(chǎng)景，“在這樣的背景下，4月20日一天否掉38個(gè)，其實(shí)也并不意外”。

究其原因，藥審中心于2025年12月3日同時(shí)發(fā)布的兩份征求意見(jiàn)稿尤為關(guān)鍵。其中，《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）（征求意見(jiàn)稿）》明確，對(duì)于重大缺陷不再要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，而是基于已有申報(bào)資料直接作出不予批準(zhǔn)的決定；《化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）（征求意見(jiàn)稿）》則進(jìn)一步細(xì)化了BE研究中可能導(dǎo)致駁回的情形，包括研究不充分、分析檢測(cè)存在缺陷、統(tǒng)計(jì)分析缺陷、申報(bào)資料存在錯(cuò)誤或缺失等。換言之，過(guò)去一些尚可通過(guò)補(bǔ)充資料繼續(xù)推進(jìn)的項(xiàng)目，未來(lái)一旦踩到“重大缺陷”紅線，就可能直接止步于審評(píng)環(huán)節(jié)。

黃修祥指出，過(guò)去（大致2020年前后到2023—2024年），藥品審評(píng)中心傾向效率優(yōu)先，補(bǔ)正再審很常見(jiàn)：資料有問(wèn)題，先發(fā)補(bǔ)正意見(jiàn)，企業(yè)補(bǔ)材料、解釋，甚至多次溝通后，很多還能過(guò)。審評(píng)更像手把手指導(dǎo)，速度快，鼓勵(lì)企業(yè)多申報(bào)，重點(diǎn)看一致性評(píng)價(jià)結(jié)果或BE數(shù)據(jù)，相對(duì)寬松一些。“與過(guò)去‘補(bǔ)正再審’相比，現(xiàn)在（2025—2026年），審評(píng)邏輯明顯變嚴(yán)，并注重高質(zhì)量?jī)?yōu)先?！?/span>

黃修祥進(jìn)一步指出，這就要求藥企在申報(bào)前做更多內(nèi)部稽查或第三方審計(jì)，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)完整、分析方法可靠。任何諸如共用數(shù)據(jù)、申報(bào)資料錯(cuò)誤、工藝變更沒(méi)重新考察穩(wěn)定性等“投機(jī)取巧”行為都會(huì)被視為重大缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致直接被“不予批準(zhǔn)”留下不良記錄，影響后續(xù)項(xiàng)目。

國(guó)家醫(yī)保局此前曾多次提出集采“反內(nèi)卷”，希望高品質(zhì)集采藥占領(lǐng)市場(chǎng)；而藥監(jiān)部門對(duì)仿制藥申報(bào)端的嚴(yán)格篩查，則更像是在源頭上配合這一趨勢(shì)。醫(yī)藥魔方董事長(zhǎng)周立運(yùn)對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，盡管集采政策持續(xù)推進(jìn)，但仿制藥的研發(fā)熱度并未明顯減少?！笆奈濉逼陂g，國(guó)內(nèi)仿制藥批文仍有1萬(wàn)多個(gè)，這一數(shù)據(jù)反映出仿制藥市場(chǎng)存在過(guò)剩的狀態(tài)。基于此，他提出，適當(dāng)收緊仿制藥市場(chǎng)準(zhǔn)入，減少“內(nèi)卷”化嚴(yán)重的批文數(shù)量，對(duì)行業(yè)發(fā)展或許是好事。

以日前上市申請(qǐng)?jiān)饩艿牟糠譄衢T品種為例，NMPA官網(wǎng)顯示，左氧氟沙星批準(zhǔn)文號(hào)超800個(gè)，二甲雙胍文號(hào)超500個(gè)，利伐沙班的文號(hào)也有超100個(gè)??在此情況下，如果監(jiān)管層仍以“盡可能多批”為導(dǎo)向，客觀上很可能進(jìn)一步放大低水平重復(fù)和惡性競(jìng)爭(zhēng)。一些仿制藥項(xiàng)目立項(xiàng)成本僅數(shù)百萬(wàn)元，遠(yuǎn)低于創(chuàng)新藥動(dòng)輒上億元的研發(fā)支出，因此企業(yè)更容易通過(guò)“多立項(xiàng)、多試錯(cuò)”方式下注熱門品種。問(wèn)題在于，當(dāng)市場(chǎng)上已有幾十家企業(yè)爭(zhēng)奪同一品種時(shí)，新增一張批文未必能帶來(lái)臨床價(jià)值提升，反而可能加劇市場(chǎng)的低價(jià)“內(nèi)卷”、壓縮整體利潤(rùn)空間，并進(jìn)一步誘發(fā)對(duì)生產(chǎn)端質(zhì)量控制成本的擠壓。

黃修祥分析認(rèn)為，仿制藥申請(qǐng)上市監(jiān)管趨嚴(yán)，短期陣痛明顯，被否決的項(xiàng)目會(huì)產(chǎn)生沉沒(méi)成本（試驗(yàn)費(fèi)、資料費(fèi)等），現(xiàn)金流壓力增大。尤其是中小仿制藥企，生存難度上升。長(zhǎng)期看，這是利好：低質(zhì)量、低水平重復(fù)建設(shè)被擠出，真正有技術(shù)實(shí)力、合規(guī)意識(shí)強(qiáng)的企業(yè)會(huì)活得更好，患者也能用到更可靠、雜質(zhì)更低、質(zhì)量更穩(wěn)定的仿制藥。行業(yè)整體會(huì)從“量”的競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)向“質(zhì)”的競(jìng)爭(zhēng)，和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步接軌。

涂宏鋼也表達(dá)了類似的觀點(diǎn)，從企業(yè)層面看，申報(bào)質(zhì)量要求收緊，客觀上對(duì)中小企業(yè)肯定更不友好。因?yàn)檫@意味著更高的研發(fā)投入、更長(zhǎng)的注冊(cè)周期，企業(yè)很難再用低成本方式試錯(cuò)。對(duì)于大型企業(yè)來(lái)說(shuō)，這同樣會(huì)增加仿制藥項(xiàng)目的成本，也會(huì)迫使它們重新評(píng)估一些品種究竟值不值得繼續(xù)做。

五款首仿藥也遭監(jiān)管否決

此次被否的38個(gè)規(guī)格品種中，最引人關(guān)注的無(wú)疑是5款首仿藥的出局。首仿藥歷來(lái)被視為仿制藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中的關(guān)鍵落點(diǎn)：一旦率先獲批，意味著巨大的市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)和利潤(rùn)空間，也更容易在后續(xù)集采中形成優(yōu)勢(shì)。

其中，湖南科倫制藥申報(bào)的佩瑪貝特片頗具代表性。資料顯示，其原研藥是由日本興和株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的一款高選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑，主要用于治療高甘油三酯血癥或混合型高脂血癥。該藥于2025年4月8日正式獲批進(jìn)口進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，僅9天后就有國(guó)內(nèi)企業(yè)遞交仿制上市申請(qǐng)，創(chuàng)下“原研獲批—仿制申報(bào)”的最短時(shí)間差紀(jì)錄。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示，截至目前已有28家企業(yè)提交新4類仿制上市申請(qǐng)，不乏正大天晴、人福藥業(yè)、福元醫(yī)藥等大型藥企；其中已有27家企業(yè)完成BE試驗(yàn)，另有2家BE試驗(yàn)進(jìn)行中，首仿?tīng)?zhēng)奪可謂白熱化。

但從本輪結(jié)果看，即便是首仿賽道，監(jiān)管層也并未因其市場(chǎng)價(jià)值和競(jìng)爭(zhēng)熱度而放松審評(píng)尺度?！皣?guó)家一直鼓勵(lì)首仿藥的研發(fā)。按照現(xiàn)行政策，首仿藥獲批后通?？上碛惺袌?chǎng)獨(dú)占期，在此期間原則上不會(huì)再批準(zhǔn)第二家同品種上市?！蓖亢赇撝赋?，為了首家搶仿，首仿藥的研發(fā)節(jié)奏往往非?？臁：芏嗍追滤幵诹㈨?xiàng)時(shí)，企業(yè)不僅要做制劑開(kāi)發(fā)，還要同步解決原料藥的問(wèn)題。原料藥本身也需要經(jīng)過(guò)審批，這就會(huì)牽扯出一系列生產(chǎn)工藝和注冊(cè)問(wèn)題，比如原料藥雜質(zhì)、pH值能否過(guò)關(guān)等等。

在實(shí)際操作中，一些企業(yè)為了搶首仿，可能在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)尚不成熟、研究資料尚不完備的情況下就匆忙推進(jìn)BE試驗(yàn)，結(jié)果就可能出現(xiàn)有潛在副作用、與原研不一致等問(wèn)題，最終導(dǎo)致其被監(jiān)管否決。

“過(guò)去搶首仿靠‘快’，現(xiàn)在必須證明你的藥不光‘像’，還要生產(chǎn)得穩(wěn)、雜質(zhì)低、患者用著放心。首仿失敗率上升，說(shuō)明即使最早申報(bào)，如果質(zhì)量不過(guò)硬，也沒(méi)用。”黃修祥指出，現(xiàn)在過(guò)審，必須“鐵證如山”地證明你的藥和原研一樣安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定。企業(yè)如果趕進(jìn)度、抄作業(yè)、偷工減料，就容易被拒。

涂宏鋼還提到，除了質(zhì)量方面的要求，現(xiàn)在監(jiān)管還特別關(guān)注企業(yè)的生產(chǎn)工藝和原料藥供應(yīng)體系是否能夠支持后續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)。因?yàn)樗幤费邪l(fā)絕不是實(shí)驗(yàn)室里做出幾個(gè)樣品就夠了，真正申報(bào)上市，必須經(jīng)過(guò)中試放大和工藝驗(yàn)證，證明這一套工藝在放大生產(chǎn)后仍然穩(wěn)定可控，能夠持續(xù)產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品。

記者還注意到，去年底以來(lái)被否決的仿制藥上市申請(qǐng)中，不乏一些試圖通過(guò)改良劑型以實(shí)現(xiàn)“彎道超車”的品種。例如，多家企業(yè)申報(bào)的苯磺酸氨氯地平顆粒及口服溶液，是對(duì)市面上已有片劑的改良，但本質(zhì)上并未顯著提升治療效果，因此也被一并否決。這一系列變化清晰地表明，在新的審評(píng)尺度下，部分“偽創(chuàng)新”及低水平改良也正變得越來(lái)越難通過(guò)。

不過(guò)，涂宏鋼也對(duì)記者強(qiáng)調(diào)，監(jiān)管收緊并不意味著企業(yè)就不會(huì)去搶首仿。恰恰相反，正因?yàn)槭袌?chǎng)獨(dú)占期的價(jià)值非常高，誰(shuí)先獲批，誰(shuí)就能率先進(jìn)入市場(chǎng)贏得先機(jī)。因此，企業(yè)一定會(huì)搶首仿時(shí)間窗口，這一點(diǎn)不會(huì)改變

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記者|甄素靜 許立波

編輯|張錦河 張益銘 杜波

校對(duì)|金冥羽?

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